Bioquímica de l'estrès oxidatiu

El grup de Bioquímica de l'Estrès Oxidatiu analitza l'alteració de les funcions mitocondrials en l'ataxia de Friedreich (AF), una malaltia cardiondegenerativa rara causada per nivells deficients de frataxina, una proteïna mitocondrial. Aquesta deficiència es deu a mutacions (principalment insercions del triptet GAA) en el gen FXN. Les característiques més importants inclouen atàxia, disartria i hipertrofia cardíaca; alguns pacients també desenvolupen diabetis. 

Per estudiar aquesta patologia, el grup utilitza cultius primaris de neurones -obtingudes del gangli de l'arrel dorsal i del cerebel- i de cardiòcits, que són els teixits més afectats per aquesta malaltia; també s'utilitzen línies cel·lulars de fibroblasts derivades de pacients per validar els resultats obtinguts en els cultius primaris. També fem servir un model de ratolí (FXNI151F) amb una mutació puntual que provoca una reducció del 95 % dels nivells normals de frataxina i que recapitula alteracions funcionals molt similars a les observades en pacients amb FA.

A nivell molecular, hem observat alteracions en el proteoma i el transcripteoma mitocondrial. La dishomeòstasi del ferro mitocondrial augmenta l'estrès oxidatiu, altera l'estat redox de les proteïnes i els lípids, i provoca la ferroptosi. Les alteracions en l'homeòstasi del calci i els nivells dels transportadors de calci mitocondrials, així com l'obertura dels porus mitocondrials, també són conseqüències de l'esgotament de la frataxina. A més, la funció dels complexos I i II de la cadena de transport d'electrons es veu compromesa, la qual cosa altera la velocitat de respiració i la síntesi d'ATP. A partir dels resultats obtinguts, hem analitzat el potencial terapèutic de certs compostos: l'honokiol, la forskolina i el calcitriol (es va dur a terme un assaig clínic pilot en col·laboració amb l'IDIBGI). Tots aquests milloren la funció mitocondrial i restablixen els paràmetres cel·lulars alterats per la deficiència de frataxina. En col·laboració amb Minoryx Therapeutics, també vam provar la leriglitazona, un agonista dels PPAR, amb resultats esperançadors. Finalment, en col·laboració amb el Dr. Sánchez (CSIC-Granada) i el Dr. Magrané (Universitat de Cornell, EUA), hem establert una estratègia terapèutica basada en la teràpia de substitució proteica mitjançant pèptids capaços de travessar la barrera hematoencefàlica units covalentment a la frataxina.