Descobreixen una nova peça clau en l’origen de l’ELA: el mal funcionament d’un “port d’entrada” cel·lular

Personal investigador de l'Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida) i de la Universitat de Lleida (UdL) ha identificat un nou mecanisme clau implicat en l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA). L'estudi demostra que el mal funcionament dels complexos de porus nuclears -una mena de "portes" que regulen l'entrada i sortida de molècules al nucli de les cèl·lules, el lloc on està guardat la major part del genoma- contribueix a disfuncions de la proteïna TDP-43, una de les característiques principals d'aquesta malaltia neurodegenerativa.

Aquest descobriment obre noves vies per al desenvolupament de tractaments dirigits a restaurar aquest sistema de transport cel·lular. La investigació, que ha comptat amb la col·laboració de personal de l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i de la Universitat de Barcelona, s'ha publicat a la revista Redox Biology, i forma part de la tesi doctoral d'un dels primers autors de l'estudi, Omar Ramírez-Núñez.

"Aquest estudi ens acosta a entendre millor els mecanismes cel·lulars que condueixen a la mort de les neurones motores a l'ELA. La identificació del paper dels complexos de porus nuclears obre la porta a noves estratègies per frenar la progressió de la malaltia", explica l'investigador i professor de la UdL, Manuel Portero-Otín.

L'ELA es caracteritza per la degeneració progressiva de les neurones motores i l'acumulació anòmala de la proteïna TDP-43, que duu a la seva disfunció. En aquesta recerca, l'equip investigador ha analitzat mostres de teixit humà de pacients amb ELA, models de ratolí amb mutacions relacionades amb la malaltia i cultius de cèl·lules humanes en què es van modificar gens amb tècniques d'edició genètica (CRISPR) per reproduir el dany.

Els resultats mostren que, quan es redueix una proteïna clau del complexe dels porus (NUP107), la TDP-43 comença a desplaçar-se fora del nucli i acumular-se al citoplasma, tal com passa a les neurones de les persones amb ELA. A més, els investigadors han comprovat que l'estrès oxidatiu -un dany produït pels radicals lliures, habitual a l'envelliment- agreuja encara més aquest procés, deteriorant les "portes" cel·lulars i contribuint a l'acumulació de TDP-43.

La investigació ha comptat amb el finançament de l'Instituto de Salud Carlos III, la Generalitat de Catalunya, la Fundació la Caixa, la Diputació de Lleida, , Unzue-Luzon Grant, "RedELA-Plataforma Investigación" i la Fundació Miquel Valls.

Article: Ramírez-Núñez O, Rico-Ríos S, Torres P, Ayala V, Fernàndez-Bernal A, Ceron-Codorniu M, Andrés-Benito P, Vinyals A, Maqsood S, Ferrer I, Pamplona R, Portero-Otin M. Nuclear pore complex dysfunction drives TDP-43 pathology in ALS. Redox Biol. 2025 Aug 14;86:103824. doi: 10.1016/j.redox.2025.103824. Epub ahead of print. PMID: 40819564; PMCID: PMC12390953.