Descubren una nueva pieza clave en el origen del ELA: el mal funcionamiento de un “puerto de entrada” celular

Personal investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Lleida (IRBLleida) y de la Universitat de Lleida (UdL) ha identificado un nuevo mecanismo clave implicado en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El estudio demuestra que el mal funcionamiento de los complejos de poros nucleares -un tipo de "puertas" que regulan la entrada y salida de moléculas al núcleo de las células, el lugar donde está guardado la mayor parte del genoma- contribuye a disfunciones de la proteína TDP-43, una de las características principales de esta enfermedad neurodegenerativa.

Este descubrimiento abre nuevas vías para el desarrollo de tratamientos dirigidos a restaurar este sistema de transporte celular. La investigación, que ha contado con la colaboración de personal del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y de la Universitat de Barcelona, se ha publicado en la revista Redox Biology, y forma parte de la tesis doctoral de uno de los primeros autores del estudio, Omar Ramírez-Núñez.

"Este estudio nos acerca a entender mejor los mecanismos celulares que conducen en la muerte de las neuronas motoras al ELA. La identificación del papel de los complejos de poros nucleares abre la puerta a nuevas estrategias para frenar la progresión de la enfermedad", explica el investigador y profesor de la UdL, Manuel Portero-Otín.

El ELA se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas motoras y la acumulación anómala de la proteína TDP-43, que lleva a su disfunción. En esta investigación, el equipo investigador ha analizado muestras de tejido humano de pacientes con ELA, modelos de ratón con mutaciones relacionadas con la enfermedad y cultivos de células humanas en que se modificaron nada con técnicas de edición genética (CRISPR) para reproducir el daño.

Los resultados muestran que, cuando se reduce una proteína clave del complejo de los poros (NUP107), la TDP-43 empieza a desplazarse fuera del núcleo y acumularse al citoplasma, tal como pasa a las neuronas de las personas con ELA. Además, los investigadores han comprobado que el estrés oxidativo -un daño producido por los radicales libres, habitual al envejecimiento- agravia todavía más este proceso, deteriorando las "puertas" celulares y contribuyendo a la acumulación de TDP-43.

La investigación ha contado con la financiación del Instituto de Salud Carlos III, la Generalitat de Cataluña, la Fundación la Caixa, la Diputación de Lleida, Unzue-Luzon Grant, "RedELA-Plataforma Investigación" y la Fundación Miquel Valls.

Artículo: Ramírez-Núñez O, Rico-Ríos S, Torres P, Ayala V, Fernàndez-Bernal A, Ceron-Codorniu M, Andrés-Benito P, Vinyals A, Maqsood S, Ferrer I, Pamplona R, Portero-Otin M. Nuclear pore complex dysfunction drives TDP-43 pathology in ALS. Redox Biol. 2025 Aug 14;86:103824. doi: 10.1016/j.redox.2025.103824. Epub ahead of print. PMID: 40819564; PMCID: PMC12390953.